В 1955 г. открывается больница на 200 коек по адресу: Старое шоссе, д. 19-21, которой было присвоено наименование Городская больница № 50 (Тимирязевского района).

Становление больницы происходило поэтапно. В будущую 50-ую больницу вошли три самостоятельные больницы на территории, простиравшейся до Чуксина тупика и Московско-Рижской железной дороги. Два 5-этажных корпуса (1-й и 2-й) были сданы в эксплуатацию в 1955-1956 гг. Нина Петровна Брусова назначена главным врачом.

В июне того года первыми врачами больницы стали хирург Виктор Львович Маневич, впоследствии доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой хирургии ЦИУ и терапевты Маргарита Ефимовна Бро, Валентина Демьяновна Корзун и Зейнаб Усмановна Богданова.

Официальной датой открытия больницы № 50 считается 25 августа 1955 г., когда во 2-м корпусе больницы врач В.Л. Маневич принял в хирургическое отделение первого больного, а 29 августа в терапевтическом отделении начали прием врачи В.Д. Корзун, М.Е. Бро и доцент М.И. Франкштейн.

Неврологическая служба была организована одновременно с терапевтическим отделением – в 1955 г. Тогда было выделено 5 коек для неврологических больных, а с открытием 2 терапевтических отделений их число увеличилось до 13.

Рентгенологическая служба была организована в больнице в августе 1955 г. врачами А.И. Гневушиным и Л.А. Левиной.

Урологическое отделение на 25 коек было открыто 10 сентября 1955 г. Им руководил врач Н.Л. Эфендиев. Отделение, изначально располагавшееся во 2-ом корпусе, в 1961 г. было переведено сначала в 3-й, а затем в 4-й корпус и к этому времени насчитывало уже 60 коек.

В феврале 1956 г. вступил в строй 1-й корпус, в котором разместились 2 терапевтических отделения на 130 коек (отделения возглавили врачи Л.Б. Шимелиович и Н.З. Волощенко) и поликлиника, которую возглавил П.И. Приходько. В этот корпус были переведены аптека, клиническая лаборатория, физиотерапевтическое отделение, открыт второй рентгеновский кабинет для терапевтических отделений и поликлиники, организован ЭКГ-кабинет.

Кандидат медицинских наук Л.Б. Шимелиович, заслуженный врач Российской Федерации, фактически является основателем терапевтической службы больницы. Л.Б. Шимелиовичу принадлежит заслуга создания в 1957 г. блока интенсивной терапии для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, в результате чего снизился больничный показатель смертности от этого заболевания.

К концу 1950-х гг. больница, располагавшая 330 койками, уже перестала удовлетворять запросам города, поэтому было принято решение расширить коечный фонд и создать крупное многопрофильное лечебное учреждение. В это же время Московским метрополитеном было спроектировано строительство двух 7-этажных корпусов для размещения больницы и поликлиники; которые были построены в 1958 г. В 1961-1962 гг. корпуса № 3 и № 4 вместимостью 600 коек передают на баланс больницы № 50. В них разместились 3 травматологических отделения, неврологическое, гинекологическое, урологическое, ЛОР-отделение и дополнительно организованы 4 терапевтических отделения.

Оториноларингологическое отделение организовано 12 июня 1961 г. врачом Г.К. Рассказовой, впоследствии (с 1988 г.) возглавившей его. С 1961 г. отделение является клинической базой кафедры ЛОР-болезней ММСИ.

С 1965 г. больница становится клинической базой ММСИ им. Н.А. Семашко. Приказом МЗ СССР № 962 от 23.12.65 больнице присвоено наименование "Городская клиническая больница № 50".

Гинекологическое отделение на 65 коек организовано врачом А.Н. Герман. Ординаторами были М.Ш. Шапиевский, Т.Н. Бундикова, Б.С. Файнберг, С.М. Егорова. Отделение работало как скоропомощное, с пропускной способностью около 2000 человек в год. В 1979 г., с открытием 5-го лечебного корпуса, организованы 2 гинекологических отделения на 125 коек. Заведующими отделениями были М.Ш. Шапиевский и Л.Г. Тиханова, а затем сменившая её С.Н. Лящук.

В 1967 г. в помещениях бывшего гинекологического отделения открылось офтальмологическое отделение под руководством будущего профессора, заведующего кафедрой глазных болезней ММСИ им. Н.А. Семашко Святослава Николаевича Фёдорова, стоявшего у истоков отечественной офтальмологической хирургии, в том числе – создания и пересадки искусственного хрусталика.

В 1971 г. организовано 2-е урологическое отделение под руководством О.Б. Лорана, а в 1975 г. – 3-е урологическое отделение андрологического профиля, которое возглавил канд. мед. наук П.Л. Клемпнер, а затем – доктор мед. наук А.С. Сегал. С 1973 г. урологические отделения становятся клинической базой кафедры урологии ММСИ им. Н.А. Семашко (под руководством профессора Дмитрия Вавильевича Кана).

В 1979 г. вступил в строй 5-й лечебный корпус, в котором разместились 2 гинекологических отделения на 125 коек и приемное отделение для 3-х лечебных корпусов. В это же время 1-й и 2-й корпуса соединены 5-этажной встройкой-переходом.

В 1987 г. введен в строй семиэтажный 6-й корпус, в котором разместились отделения физиотерапии и лечебной физкультуры, функциональной диагностики, кабинет иглорефлексотерапии, две барокамеры, 4 терапевтических отделения, 2-е неврологическое отделение, кафедра внутренних болезней, возглавляемая проф. Е.И. Жаровым, и кафедра неврологии, возглавляемая проф. В.Е. Гречко. Также введены в эксплуатацию: приемное отделение с 15 диагностическими койками, пищеблок, переход, связавший все лечебные корпуса в единый больничный комплекс.

С 1990 по 1994 г.г. главным врачом больницы работал Андрей Петрович Сельцовский, который в 1992 - 1994 гг. одновременно являлся первым заместителем начальника Главного медицинского управления г. Москвы.

В 1990 г. начат капитальный ремонт 1-го корпуса, в котором разместился новый консультативно-диагностический центр на 1000 посещений в день с прикрепленным населением 2 млн. 200 тыс. человек.

В июне 1993 года открыто отделение ультразвуковой диагностики, оснащённое семью новыми ультразвуковыми сканерами. В 1993 г. вступило в строй эндоскопическое отделение. Перед его открытием получена самая современная аппаратура: гастрофиброскопы, дуоденоскопы, холедохофиброскопы, бронхофиброскоп.

В 1994 г. больницу возглавил Виктор Александрович Морозов, с 1992 г. работавший в должности заместителя главного врача по хирургии, кандидат медицинских наук, участник боевых действий в Афганистане. За десятилетие, прошедшее со дня назначения на должность главного врача, обновлена материально-техническая база ряда отделений больницы: открыты отделения кардио- и нейрореанимации, переоснащено современным оборудованием отделение функциональной диагностики, введено в эксплуатацию 4-этажное здание лабораторно-аптечного корпуса. Аптека и лаборатория оснащены современным оборудованием. Серьёзный ремонт проведен в приёмном отделении. Открыто центральное стерилизационное отделение. Отремонтированы и оснащены современным оборудованием операционные. Отремонтированы фасады корпусов и благоустроена территория.

В 2010-2014 годах больницу возглавлял Переходов Сергей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ.

С октября 2014 года по апрель 2015 года главным врачом был кандидат медицинских наук Гриднев Олег Владимирович.

Под руководством С.Ф. Торубарова в больнице были внедрены новые технологии обследования и лечения, такие как, чрезпищеводное эхокардиографическое исследование в кардиореанимации, МРТ и КТ исследования с 3D-реконструкцией, эндоскопическое лечение грыж пищеводного отверстия диафрагмы, пластика пролапса тазовых органов с использованием синтетических протезов в гинекологии и урологии, эндомикроскопические операции при заболеваниях ЛОР-органов и другие. Активно развивалось оказание высокотехнологичной медицинской помощи в урологии, хирургии и гинекологии с использованием робот-ассистированной хирургической системы Da Vinci. Завершилась реконструкция Родильного дома № 27, который открыл свои двери столичным роженицам в 2018 году, принципиально новым учреждением, оснащенным в соответствии с мировыми стандартами оказания акушерско-гинекологической и неонатальной помощи.

В 2016 году был открыт стационар кратковременного пребывания (СКП) по профилю гинекологии и урологии, который позволяет проводить хирургические вмешательства в день обращения.

В 2015 году была начата и полностью произведена реконструкция патологоанатомического отделения. Старое здание было снесено и на его месте к 2018 году был построен новый Корпус, полностью отведенный для ПАО.

Произведен ремонт в корпусе № 4, в отделениях которого, созданы все условия для комфортного пребывания; открыты новые отделения кардио- и нейрореанимации. Завершен ремонт в Консультативно-диагностическом центре, который соответствует самым высоким стандартам оснащения амбулаторных центров, с возможностью полного обследования в течение 1 дня при подготовке к госпитализации в стационар.

Большое внимание, главный врач уделял обновлению парка медицинской техники. За счет внебюджетной деятельности было закуплено новое высокотехнологическое оборудование.

При активном участии Сергея Феликсовича на базе больницы открыты три университетские клиники МГМСУ им. А.И. Евдокимова: Университетская клиника урологии, Университетская клиника хирургии и Университетская терапевтическая клиника.

В 2019 году больницу возглавил кандидат медицинских наук Алексей Владимирович Погонин, который длительное время работал заместителем руководителя Департамента здравоохранения г. Москвы и отвечал за развитие первичной медико-санитарной помощи, в том числе за цифровизацию здравоохранения и внедрение ЕМИАС в медицинские организации столицы.
В 2019 году в больнице им. С.И. Спасокукоцкого продолжилось активное внедрение современных методик лечения, в том числе и с применением высокотехнологичного оборудования.

Впервые в России на базе нашей больницы была проведена операция по лечению рака простаты сфокусированным ультразвуком высокой интенсивности с использованием новейшего аппарата для ультразвуковой аблации тканей Focal One (Франция) без единого разреза и прокола. Также в течение 2019 года была проведена 191 операция на роботической хирургической системе Da Vinci, которая помогает проводить сложнейшие хирургические вмешательства с рядом преимуществ как для врача, так и для пациента.
Основной вектор развития – повышение качества и доступности медицинской помощи для каждого жителя Москвы, российских регионов, а также развитие медицинского туризма.

В 2020 году мир столкнулся с беспрецедентной угрозой – пандемией коронавируса. Столичное здравоохранение приняло на себя первый удар: крупнейшие стационары в кратчайшие сроки были перепрофилированы для госпитализации и лечения пациентов с COVID-19. Одним из таких стационаров стала больница им. С.И. Спасокукоцкого. 15 апреля 2020 года ГКБ приняла первых пациентов: они размещались в корпусе №6, где были подготовлены 328 коек с 24 койками реанимации. Спустя 10 дней для пациентов с коронавирусом был открыт Корпус №5 на 146 коек. И 27 апреля открылся Корпус №4. Суммарно больница могла принять 818 пациентов, в том числе и 84 могли быть размещены в реанимации.

С 13 апреля по 08 июля 2020 года 3 556 пациентов с подозрением на коронавирусную инфекцию проходили лечение в больнице им. С.И. Спасокукоцкого. Для оказания помощи в этот период были задействованы 275 врачей, 349 сотрудников среднего медицинского персонала, 205 сотрудников младшего медицинского персонала.

8 июля 2020 года из больницы был выписан последний пациент с подтвержденным диагнозом COVID-19, началась санитарная обработка и подготовка к возвращению к плановому, а в дальнейшем и экстренным приемам.